Каталог митохондрий раскрывает новые роли на древе жизни

основные моменты

• Исследователи собрали каталог митохондриальных белков, обнаруженных у шести эукариот (пяти паразитов и одного растения). Это, вместе с существующим набором митохондрий человека и дрожжей, открывает новый взгляд на функцию и эволюцию этой важной органеллы.

• Это исследование дает представление об исчезающе маленьком митопротеоме лямблий и замечательных возможностях митохондрий акантамебы, подтверждая идею о том, что эта органелла возникла относительно поздно в эволюции эукариот.

• Результаты также подчеркивают митохондриальные белки, общие для многих патогенов, которых нет у человека, что указывает на новые терапевтические цели для лечения забытых тропических болезней.

Исследовательский консорциум провел самое обширное на сегодняшний день исследование белков, составляющих митохондрии, фиксируя разнообразие органелл во многих ветвях сложного древа жизни. Благодаря значительному вкладу ученых Института Броуда и его протеомной платформы, этот консорциум создал и проанализировал митохондриальные протеомы одного растения и пяти одноклеточных патогенов, которые ежегодно поражают миллионы людей во всем мире. Их результаты выявили неожиданные новые функции органеллы, ключ к разгадке ее происхождения и роли в эволюции сложных клеточных организмов, известных как эукариоты, а также потенциальные новые мишени для лекарств от забытых тропических болезней.

Проект MitoCarta Tree of Life возглавляли ученые из Института Броуда, Массачусетского генерала Бригама, Гарвардской медицинской школы (HMS), Гарвардского университета имени Т.Х. Школа общественного здравоохранения Чана и Школа стоматологии Генри М. Голдмана Бостонского университета. Их результаты были опубликованы в девяти научных статьях и пояснительных статьях в журнале Cell и связанных с ним журналах.

«В этом консорциуме мы перепрофилировали все, что узнали за последние 15 лет о характеристиках митопротеома млекопитающих, чтобы быстро и усердно составить эти реестры, создав основополагающий ресурс для новой области сравнительной митохондриальной биологии», — сказал руководитель проекта Вамси Муса. Он является членом Института Броуда, профессором системной биологии в HMS и исследователем кафедры молекулярной биологии Массачусетского генерального университета. Бригам, научный сотрудник Медицинского института Говарда Хьюза (HHMI).

Чудеса митохондрий

Прошло два миллиарда лет с тех пор, как древние клетки-хозяева поглотили бактерии, которые позже стали митохондриями, производителями химической энергии эукариотических клеток. Большая часть бактериальной ДНК оказалась в ядерном геноме клетки-хозяина, а часть осталась в виде небольшого митохондриального генома. По мере развития одноклеточных и многоклеточных организмов с течением времени состав и функции органелл менялись в соответствии с потребностями каждого организма.

В 2008 году группа под руководством Броуда опубликовала «Митокарту» — первый полный перечень 1100 белков в митохондриях млекопитающих, который с тех пор используется для обнаружения генов, лежащих в основе таких заболеваний, как метаболические заболевания и нейродегенерация. Но исследователи знали, что могут узнать больше об этой органелле, сравнив ее с различными формами жизни и изучив не только ее происхождение, но и то, как она воздействует на патогены для лечения инфекционных заболеваний.

В 2022 году Муса и его коллеги при поддержке Инициативы по новым патогенам HHMI собрали консорциум из 25 исследователей и семи лабораторий для создания митопротеомов для организмов, охватывающих древо жизни, сосредоточив внимание на модельном растении Arabidopsis thaliana и пяти паразитах, вызывающих заболевания у людей.

Исследователи работали с новейшими передовыми методами масс-спектрометрии Института Броуда, чтобы определить, какие ядерные гены кодируют белки, которые попадают в митохондрии каждого организма. «Скорость и масштаб этого проекта были бы невозможны без опыта платформы в области передовых технологий протеомики следующего поколения», — сказал Намрата Удеши, старший директор Broad по протеомике, ученый института и один из главных исследователей консорциума.

В исследовании, проведенном членом команды и студентом Гарвардского университета Майклом Ченом, исследователи сравнили данные об этих шести организмах с существующими запасами человека и дрожжей. Они обнаружили множество митохондриальных белков различных патогенов, которых нет в митохондриях человека. Это потенциальная мишень для новых лекарств для лечения тропических болезней.

Исследователи также использовали новые данные для исследования давней научной загадки о том, возникли ли митохондрии на ранней или поздней стадии эволюции эукариот. Переобучая инструменты машинного обучения с использованием новых данных для прогнозирования митопротеомов сотен непроверенных видов, ученые реконструировали временную шкалу, когда впервые появились различные органеллы. Их анализ подтверждает концепцию о том, что митохондрии появились относительно поздно, после того как у предков эукариот уже развились другие сложные части.

Другие статьи были посвящены анализу отдельных организмов. В одном исследовании исследовательская группа каталогизировала митохондриальный механизм лямблий, вызывающий диарейные заболевания, но он содержит только 59 белков и не обладает способностью производить энергию, что делает его скорее «остаточными» митохондриями, что еще больше ставит под сомнение узкое представление об органелле как о просто электростанции.

В другом исследовании они разработали новый метод изучения митохондрий бабезий, клещевого возбудителя, вызывающего такие заболевания, как малярия, которые становятся все более распространенными в Новой Англии из-за изменения климата. Важно отметить, что эти методы также могут быть эффективны против родственных патогенов, например, вызывающих малярию и токсоплазмоз.

Анализируя митопротеом акантамебы, организма, который может вызвать слепоту у носителей контактных линз, они обнаружили самый сложный механизм производства энергии среди всех организмов. Эксперименты, проведенные членом команды Джоном Стеффери, показали, что митохондрии могут переключаться между аэробным и анаэробным дыханием в зависимости от условий содержания кислорода, что, возможно, отражает древнюю адаптацию к колебаниям кислорода в первичной среде.

Исследователи также изучили сорняк Arabidopsis thaliana, основной модельный организм, который использует энергию митохондрий, а также хлоропластов. Хотя предыдущие исследования помогли определить митохондриальный протеом растений, этот новый перечень был создан с использованием подхода, который кажется наиболее полным и точным и, вероятно, применимым и для других растений.

Анализ лейшманий и трипаносом выявил огромный митохондриальный протеом, который на 50% больше человеческого и содержит белки, уникальные для этих типов паразитов.

«Этот проект является одним из шагов в более масштабных научных усилиях по использованию разнообразия, существующего на Земле, в качестве трамплина к ответу на один из самых глубоких вопросов о том, как сложная жизнь развивалась на Земле», — сказала член команды Сара Кальбо, старший ученый-компьютерщик в Броуде.

Более того, более половины белков в этих каталогах имеют неизвестные функции, поэтому будущие исследования могут однажды раскрыть еще больше подсказок о том, что делает возможной человеческую жизнь и всю сложную жизнь на Земле.

Данные, полученные в ходе этих исследований, находятся в свободном доступе на сайте mitocarta.org. Среди других исследователей, возглавляющих эти усилия, – Люк Чао из Массачусетса General Brigham и HMS, Манодж Дурайши из Гарварда Т.Х. Чана, а также Джона Самуэльсона, Руслана Афашева и Инны Афашидевой из Школы стоматологии Генри М. Голдмана Бостонского университета.