Новое исследование открывает революционное окно в предотвращении метастазов в мозг

Метастазирование, процесс, посредством которого опухоли распространяются по всему организму, связано с большинством случаев смерти от рака. Группа по метастазам в мозг Национального онкологического исследовательского центра Испании (CNIO) исследовала ранние стадии метастатических клеток, внедряющихся в отдаленные органы, и обнаружила переходную стадию, во время которой эти метастатические виды становятся особенно уязвимыми.

Исследователи также показали на образцах метастазов в головной мозг мышей и людей, что эти микрометастазы можно устранить с помощью трех препаратов, два из которых уже одобрены для других показаний.

Это исследование сегодня раковые клетки. Это результат исследования, начатого более шести лет назад и проведенного Мануэлем Валиенте, главой группы метастазирования головного мозга CNIO. В исследовании приняли участие более 70 соавторов из примерно 20 учреждений Испании, Великобритании, Германии, Франции и США.

Это исследование имеет потенциальное клиническое значение, а также позволяет выявить ранее неизвестную стадию развития метастазов. По мнению авторов, эта статья открывает возможность стратегий предотвращения рецидива метастазов после хирургической резекции, а также указывает на одну из давних целей онкологии: борьбу с метастазами на ранней стадии, прежде чем они еще вызовут симптомы, для их эффективного предотвращения.

Однако это пока невозможно, поскольку в настоящее время не существует диагностических тестов, позволяющих обнаружить микрометастазы, а также нет биомаркеров, позволяющих достоверно идентифицировать пациентов из группы риска. Но открытие уязвимой стадии метастатических семян «открывает возможность атаковать болезнь до появления симптомов», — сказал Валиенте. «Это начало гонки за предотвращение метастазирования».

Это исследование сегодня раковые клеткизаявил: «Эти результаты показывают существование ранее неизвестной адаптивной фазы во время метастатической колонизации и определяют уязвимости, которые можно использовать для предотвращения прогрессирования и рецидива метастазов в мозг».

«Пауза пролиферации» делает микрометастазы уязвимыми

Уже было известно, что раковые клетки, колонизирующие другой орган (например, мозг), должны адаптироваться к среде, сильно отличающейся от среды опухоли, в которой они возникли, например опухоли легких, молочной железы или кожи. Эта новая среда настолько сурова, что многие метастатические клетки умирают в процессе адаптации.

Новое исследование показало, что выжившие опухолевые клетки вступают в период, который авторы называют фазой покоя. На этом этапе метастатические клетки ищут способы выжить в новой среде и временно отказаться от агрессивного поведения.

Хотя это исследование было сосредоточено на метастазах в головной мозг, авторы предполагают, что выявленные ими уязвимые стадии могут быть общими для более широких метастатических процессов, которые они планируют изучить в будущих исследованиях.

Молекулярные мишени уже одобренных лекарств

В этом исследовании описываются молекулярные механизмы, лежащие в основе этого периода относительной бездеятельности, и то, как клетки на ранних стадиях метастазирования не могут адаптироваться к новой среде и погибнуть.

Анализ биологии этих клинически неопределяемых микрометастазов позволил выявить действующие молекулярные механизмы. Поскольку уже существуют лекарства, нацеленные именно на эти молекулы, мы протестировали три из них на животных моделях. Они были эффективны, устраняя микрометастазы до того, как они переросли в обнаруживаемые метастазы. »

Мануэль Валиенте, руководитель группы CNIO по метастазам в головной мозг

В дополнение к экспериментальным исследованиям на мышах группа Валиенте подтвердила свои выводы, используя человеческие ткани двух крупных исследовательских консорциумов.

образцы вскрытия были необходимы

Одним из них является британский консорциум PEACE, хранилище образцов опухолей, взятых у посмертных пациентов. Это оказалось особенно ценным, поскольку вскрытие — единственный способ выявить микрометастазы.

«Благодаря PEACE мы смогли изучить метастазы, которые были слишком малы, чтобы их можно было обнаружить у пациентов. Это ценно само по себе, потому что мы смогли впервые оценить молекулярный профиль микрометастазов человека по мере их колонизации в мозге», — говорит Валиенте.

После проверки молекулярных механизмов, обнаруженных у мышей в образцах пациентов, группа CNIO начала тестирование терапии на живых образцах человека через испанский консорциум RENACER, Национальную сеть метастазирования в мозг, основанную в 2021 году Мануэлем Валиенте. RENACER основан на пациентах, предоставивших метастатическую ткань, удаленную во время нейрохирургии, то есть эти образцы были взяты из полностью развитых метастазов.

Мариам Джамал Ханджани, главный исследователь исследования PEACE, сказала: «Метастазы рака в мозг могут иметь разрушительные последствия для пациентов, но мало что известно о биологии этого процесса на ранних стадиях».

«Это исследование потенциально может изменить нашу способность применять таргетные препараты для предотвращения прогрессирования микроскопического рака головного мозга, тем самым улучшая результаты лечения и качество жизни пациентов. Это исследование также блестяще демонстрирует, как мы можем учиться на образцах пациентов PEACE и превращать исследования в жизнеспособные возможности лечения в будущем», — добавил Джамал Ханджани.

Клиническая значимость для профилактики рецидивов после операции

На более поздних стадиях исследования исследователи также показали, что молекулярные процессы, которые происходят во время уязвимой фазы микрометастазов, аналогичны тем, которые наблюдаются на переднем крае или фронте инвазии уже сформировавшихся метастазов, особенно в метастатических клетках, которые прикрепляются и распространяются на стенки кровеносных сосудов вокруг метастазов.

Это означает, что это исследование также может иметь значение для предотвращения рецидивов после операции.

«Наше предыдущее исследование (Zhu et al., ЭМБО молекулярная медицина) предположили, что клеточный механизм, участвующий в инициации метастазов, также активен на инвазивном фронте уже сформировавшихся метастазов», — объясняет Валиенте.

Теперь это подтверждено. «Если мы будем использовать лекарства, которые эффективны для остановки роста, мы сможем блокировать инвазивную линию метастазирования у людей», — говорит Валиенте. Он добавил: «Это открытие предполагает, что мы можем решить проблему и протестировать профилактические методы лечения в клинически значимых ситуациях, когда в настоящее время нет четкой стратегии лечения для предотвращения рецидива после операции».

Среднесрочные клинические испытания

Средне- и долгосрочной целью группы CNIO является начало клинических испытаний для оценки эффективности исследуемого препарата в предотвращении метастазов в головной мозг.

В настоящее время исследователи сосредоточены на подготовительной работе, необходимой для определения того, какая комбинация препаратов, которые будут использоваться, будет иметь наибольший терапевтический эффект.

Группа Валиенте также работает над выявлением биомаркеров, позволяющих обнаружить микрометастазы, которые невозможно идентифицировать с помощью существующих методов.

«Комбинации биомаркеров и лекарств, эффективные против микрометастазирования, направлены на предотвращение прогрессирования заболевания до стадии, которая оказывает клиническое воздействие на пациентов».

Широкий спектр совместной деятельности.

Это сложное исследование стало возможным благодаря национальному и международному сотрудничеству с участием множества учреждений.

Национальный центр анализа генома (CNAG) в Барселоне провел in situ одноклеточный анализ образцов пациентов.

Онкологический исследовательский центр Национального института рака в Бетесде и Юго-западный медицинский центр UT в Далласе представили новую модель метастатического заболевания головного мозга, которая представляет собой наиболее распространенную первичную опухоль.

Немецкий Дрезденский технологический университет провел исследование по картированию нескольких белков в образцах тканей.

Институт неврологии CSIC-UMH в Аликанте внес свой вклад в видеомикроскопический анализ клеток, инициирующих метастазы в мозг.

Университет Кантабрии предоставил анализ с помощью электронной микроскопии.

Британский Институт Фрэнсиса Крика и Университетский колледж Лондона через консорциум PEACE позволили идентифицировать и охарактеризовать микрометастазы в мозг человека.

Оксфордский университет в Великобритании и Университет Кастилии-Ла-Манчи внесли свой вклад в математическое моделирование эволюции метастазов в головной мозг.

Консорциум RENACER позволил оценить стратегии лечения на образцах метастазов в головной мозг человека.

Наконец, несколько отделов CNIO, Биобанк CNIO и Лаборатория метастазирования головного мозга CNIO внесли свой вклад и координировали это исследование.